Virginia Zeani urodziła się w Solovastru w Rumunii. Naukę śpiewu rozpoczęła w wieku 13 lat (jej pierwszymi nauczycielkami były Rumunka Lucia Angel oraz Rosjanka Lydia Lipkowska). Po wojnie wyjechała do Włoch, gdzie kształciła się m. in. pod kierunkiem legendarnego tenora Aureliana Pertile. Zadebiutowała w 1948 roku w Bolonii jako Traviata, która miała wkrótce stać się jej koronną partią, w ciągu swojej kariery Zeani zaśpiewała ją ponad 640 razy.
Początkowo występowała w teatrach włoskich, ale szybko zaczęła też pojawiać się za granicą, m. in. w Genewie, Paryżu i Londynie. W 1952 roku zadebiutowała we Florencji jako Elwira w „Purytanach”, zastępując Marię Callas, która po dwóch spektaklach wycofała się z tej produkcji. To właśnie podczas „Purytanów” poznała swojego przyszłego męża, włoskiego basa Nicolę Rossi-Lemeni, którego poślubiła w 1957 roku.
Na początku swojej kariery Zeani specjalizowała się w rolach koloraturowych, m. in.: Łucji w „Łucji z Lammermooru”, Elwiry w „Purytanach”, Gildy w „Rigoletto” i Adeli w „Hrabim Ory”. W La Scali po raz pierwszy wystąpiła jako Kleopatra w „Juliuszu Cezarze” Georga Friedricha Händla w 1956 roku.
Wcieliła się w rolę Blanche de La Force w prawykonaniu opery Francisa Poulenca „Dialogi karmelitanek” w La Scali w 1957 roku, u boku m. in. Leyli Gencer i Gianny Pederzini (dyrygował Nino Sanzogno).
W 1960 roku w Teatro dell’Opera di Roma zaśpiewała wszystkie trzy bohaterki „Opowieści Hoffmanna” w dziele Jacquesa Offenbacha – Olimpię, Antonię i Giuliettę, jej mąż, Rossi-Lemeni śpiewał wtedy cztery czarne charaktery Lindorfa, Coppeliusa, Dr. Miracola i Dappertutta. Małżonkowie zreszta bardzo często występowali razem.
W 1960 roku pojawiła się też w Royal Opera House w Londynie, zastępując Joan Sutherland w „Traviacie”. Spóźniony debiut Zeani w Metropolitan Opera w Nowym Jorku miał miejsce w 1966 roku, śpiewała Violettę (pierwotnie została tam zaproszona przez Rudolfa Binga w 1956 roku). W Met wykonała także Elenę w „Nieszporach sycylijskich” w wykonaniu koncertowym.
W latach 70. coraz częściej wykonywała cięższe role sopranowe, zwłaszcza tytułową Aidę, Toskę, Manon Lescaut, Fedorę i Turandot w dziele Busoniego. Śpiewała także Elzę w „Lohengrinie” i Sentę w „Latającym Holendrze” Ryszarda Wagnera. Odniosła wielki sukces jako Magda Sorel w „Konsulu” Gian Carla Menottiego na Maggio Musicale we Florencji i festiwalu w Spoleto.
Po przejściu na emeryturę zajęła się nauką śpiewu. Po śmierci męża w 1991 roku wyjechała do Stanów Zjednoczonych i zamieszkała w Palm Springs na Florydzie.
Kreowała blisko 70 partii operowych, wśród których znajdował się zarówno wielki repertuar belcanta, jak też w późniejszych etapie kariery partie bardziej dramatyczne. Wykonywała utwory zapomniane i mniej znane, np. „Marię di Rohan” Gaetana Donizettiego, Zelmirę w „Zelmirze” i „Desdemonę w „Otellu” Gioachina Rossiniego, „Alzirę” Giuseppe Verdiego, Elisę w „Elisa i Claudio” Saveria Mercadantego. Śpiewała główne partie w „Demonie” Antona Rubinsteina (Tamara) czy „Życiu za cara” Michaiła Glinki (Anonina).
Była to niezwykła śpiewaczka, operująca wspaniałą ekspresją, ale także wielką słodyczą, o czym możemy się przekonać słuchając wielu utrwalonych na szczęście transmisji radiowych czy pirackim rejestracjom nagrywanym potajemnie przez miłośników jej wielkiego talentu. Nagrań studyjnych dokonała bardzo niewiele.
